آغاز کار داوینچی برای کشیدن تابلو زیبای مونالیزا این پرتره مملو از رمز و راز به سال 1503 باز می گردد. این تابلو با ابعاد در ابعاد 77x53 سانتیمتر از معروفترین کارهای داوینچی می باشد. نسخه ای را که او تهیه کرد از آنچه امروز به یادگار مانده بزرگتر بود چرا که در گذر زمان دو ستون از طرفین چپ و راست این تابلو بریده شده است. به همین دلیل به هیچ وجه مشخص نیست که مونالیزا در این تابلو نشسته است.

همچنین باید اشاره کرد که بسیاری از قسمت های این تابلو به مرور زمان خراب و یا دوباره نقاشی شده است. اما با این وجود شخصیت اصلی نقاشی همچنان محفوظ مانده است. بعنوان مثال زمینه پشت که فضایی مه آلود را نمایش می دهد - که به آن تکنیک اسفوماتو (sfumato) گفته می شود - کاملا" آشکار است و لبخند زیبا، جادویی و فریبنده او را برجسته تر می کند.

از تاریخ این چنین بر می آید که فردی بنام فرانسیسکو بارتولومئو (Francesco di Bartolommeo) از اشراف شهر فلورانس از داوینچی خواسته است که پرتره همسر سوم خود یعنی لیزا آنتونیو ماریا (Lisa di Antonio Maria) را برای او نقاشی کند. داوینچی نزدیک به چهار سال روی این اثر هنر کار کرد و پس از اتمام نقاشی در سال 1507 این تابلوی زیبا را به فرانسیسکو نفروخت، فلورانس را ترک کرد و آنرا نزد خود نگاه داشت.

برخی معتقد هستند از آنجایی که لئوناردو تابلو را تمام نکرده بود آنرا به فرانسیسکو نفروخت و بسیاری دیگر معتقد هستند که لئوناردو عاشق این تابلو بود.

داوینچی در سال 1516 هنگامی که تابلو مونالیزا را در چمدانهای خود داشت وارد فرانسه می شود و آنرا به پادشاه وقت فرانسه فرانسیس اول (Francis I) می فروشد. پس از آن به مرور زمان این اثر زیبا در شهرهای مختلف فرانسه نقل مکان می کند تا اینکه پس از انقلاب فرانسه، مونالیزا موزه لور (Louvre) را بعنوان خانه خود انتخاب می کند.

ناپلئون با بی انصافی کامل آنرا از موزه برمی دارد و به اطاق خواب خصوصی خود می برد و پس از تبعید ناپلئون این اثر زیبا دوباره به لور باز گردادنده می شود.

در 21 آگوست سال 1911 تابلو مونالیزا توسط یک دزد ایتالیایی دزیده می شود و به ایتالیا آورده می شود. پس از گذشت دو سال این تابلو در زادگاه خود یعنی فلورانس دیده می شود و پس از انجام برخی پروسه های اداری و قانونی تابلو دوباره به لور بازگردانده می شود.

در سال 1956 شخصی اقدام به پاشیدن اسید به قسمت پایینی تابلو نمود که مرمت آن سالها به طول انجامید. در دهه های 60 و 70 میلادی شهرهای نیویورک، توکیو و موسکو میزبان این تابلو زیبا بودند.

آنچه بر این اثر هنری در طول تاریخ گذشته است مسئولین موزه لور را بر آن داشته تا این تابلو ارزشمند را در پشت شیشه ضد گلوله تحت تدابیر شدید امنیتی نگهداری کنند و دیگر به هیچ وجه حق خروج آنرا از موزه برای نمایش در هیچ کشوری را ندهند.